Preparation and evaluation of azithromycin binary solid dispersions using various polyethylene glycols for the improvement of the drug solubility and dissolution rate

ABSTRACT Azithromycin is a water-insoluble drug, with a very low bioavailability. In order to increase the solubility and dissolution rate, and consequently increase the bioavailability of poorly-soluble drugs (such as azithromycin), various techniques can be applied. One of such techniques is "solid dispersion". This technique is frequently used to improve the dissolution rate of poorly water-soluble compounds. Owing to its low solubility and dissolution rate, azithromycin does not have a suitable bioavailability. Therefore, the main purpose of this investigation was to increase the solubility and dissolution rate of azithromycin by preparing its solid dispersion, using different Polyethylene glycols (PEG). Preparations of solid dispersions and physical mixtures of azithromycin were made using PEG 4000, 6000, 8000, 12000 and 20000 in various ratios, based on the solvent evaporation method. From the studied drug release profile, it was discovered that the dissolution rate of the physical mixture, as the well as the solid dispersions, were higher than those of the drug alone. There was no chemical incompatibility between the drug and polymer from the observed Infrared (IR) spectra. Drug-polymer interactions were also investigated using Differential Scanning Calorimetry (DSC), Powder X-Ray Diffraction (PXRD) and Scanning Election Microscopy (SEM). In conclusion, the dissolution rate and solubility of azithromycin were found to improve significantly, using hydrophilic carriers, especially PEG 6000.

RESUMO A azitromicina é um fármaco insolúvel em água, com biodisponibilidade muito baixa. A fim de aumentar a taxa de solubilidade e dissolução e, consequentemente, aumentar a biodisponibilidade de fármacos fracamente solúveis (tais como azitromicina), várias técnicas podem ser aplicadas. Uma dessas técnicas é a "dispersão sólida", frequentemente usada para melhorar a taxa de dissolução de compostos fracamente solúveis em água. Devido à baixa taxa de solubilidade e de dissolução, este fármaco não tem biodisponibilidade adequada. Portanto, o principal objetivo desta pesquisa foi o de aumentar a taxa de solubilidade e dissolução da azitromicina, preparando a sua dispersão sólida, utilizando diferentes glicóis de polietileno (PEG). As dispersões sólidas e as misturas físicas de azitromicina foram preparadas utilizando PEG 4000, 6000, 8000, 12000 e 20000, em várias proporções, com base no método de evaporação do solvente. O perfil de liberação do fármaco foi estudado e verificou-se que tanto a taxa de dissolução da mistura física quanto as dispersões sólidas foram maiores do que as do fármaco sozinho. Espectros de IR não revelaram incompatibilidade química entre o fármaco e o polímero. Interações fármaco-polímero também foram investigadas usando calorimetria diferencial de varredura (DSC), Difração de Raios X (PXRD) e Microscopia Eletrônica de Varredura(SEM). Em conclusão, a taxa de dissolução e a solubilidade da azitromicina melhoraram, de forma significativa, utilizando suportes hidrofílicos, especialmente PEG 6000.

BOWEL PREPARATION BEFORE COLONOSCOPY FOR CHILDREN: comparison of efficacy of three different methods

Background - Colonoscopy is an important diagnostic and therapeutic procedure. Adequate bowel preparation is mandatory. Several regimens were discussed in the literature. Among the drugs which has recently used, polyethylene glycol is one of the most popular agents. Objectives - The aim of this study was to compare efficacy of three different methods for 1 day preparation before colonoscopy. Methods - This study included children with the range of ages (2-21) who had an indication of colonoscopy. Exclusion criteria were based on the history of previous surgery, parental disagreement, and patients who did not use preparation protocol. Three methods for bowel preparation were studied: 1- Polyethylene glycol only; 2- Polyethylene glycol and bisacodyl suppositories; 3- Polyethylene glycol plus normal saline enema. Boston Bowel Preparation Score was used for evaluation of preparation. SPSS version 16.0 (Chicago, IL, USA) were used for data analysis. Results - In this study 83 cases completed the bowel preparation completely. Acceptable bowel preparation was seen in 24 (85.71%), 36 (94.73%), and 14 (82.35%) of cases in PEG, PEG + bisacodyl, and PEG + normal saline enema groups respectively. PEG + bisacodyl suppositories was more effective than PEG + normal saline for the preparation of the first segment ( P=0.05). For second and third segment of colon, BPPS score was higher in PEG + bisacodyl suppositories compared to other regimens, but this difference was not statistically significant. Conclusion - There was no significant difference between 1 day colonoscopy regimens in terms of bowel preparation score. Lowest score was seen in PEG + enema group compared to other group.

Contexto - A colonoscopia é um procedimento diagnóstico e terapêutico importante. A preparação intestinal adequada é obrigatória. Vários esquemas são discutidos na literatura. Dentre as drogas que se têm usado recentemente, o polietilenoglicol é um dos agentes mais utilizados. Objetivo - O objetivo deste estudo foi comparar a eficácia de três métodos diferentes para a preparação feita 1 dia antes de colonoscopia. Métodos - Este estudo incluiu crianças com a gama de idades entre 2 e 21 anos, que tinham indicação de colonoscopia. Os critérios de exclusão foram baseados em história da cirurgia anterior, não aprovação dos pais e pacientes que não utilizaram o protocolo de preparação. Três métodos para a preparação do intestino foram estudados: 1-polietilenoglicol; 2 - polietilenoglicol e bisacodil supositórios; 3 - polietilenoglicol e enema de solução salina. O escore de Boston para preparação intestinal foi usado para a avaliação e os dados foram analisados pelo SPSS versão 16.0 (Chicago, Il, USA). Resultados - Um total de 83 pacientes concluiu completamente o preparo intestinal. Houve preparo aceitável em 24 (85,71%), 36 (94,73%) e 14 (82,35%) dos casos, nos grupos PEG, PEG + bisacodil e PEG + enema salino, respectivamente. PEG + bisacodil supositórios foi mais eficaz do que a PEG + solução salina para a preparação do primeiro segmento ( P=0,05). Para segundo e terceiro segmento do cólon, a pontuação de BPPS foi maior no grupo PEG + bisacodil supositórios em comparação com outros regimes, mas essa diferença não foi estatisticamente significativa. Conclusão - Não houve nenhuma diferença significativa entre os regimes de preparo para colonoscopia de um dia em termos de pontuação de preparação do intestino. A nota mais baixa foi vista no grupo PEG + enema em comparação com outros grupos.

Substituição do tronco da artéria pulmonar em carneiros utilizando heteroenxerto tubular valvado com preservação não-aldeídica / Replacement of pulmonary artery trunk in sheep using tubular valved heterograft in non-aldehydic preservation

INTRODUÇÃO: As biopróteses valvares cardíacas estão relacionadas a eventos tromboembólicos, infecciosos e degenerativos. Seu desgaste é atribuído principalmente à desnaturação do colágeno. O glutaraldeído, método predominante de preservação de biopróteses, favorece o processo de calcificação e limita sua durabilidade. Diversas técnicas tentam conter o processo degenerativo das biopróteses. OBJETIVO: Avaliar o processo de calcificação, in vivo, de heteroenxertos pulmonares valvados, preservados em meio não-aldeídico (L-Hydro®). MÉTODOS: Dezessete carneiros foram submetidos à substituição do tronco da artéria pulmonar por enxerto tubular valvado de pericárdio bovino. Os animais foram distribuídos em dois grupos: Grupo L-Hydro® (teste / n=14) e Grupo Glutaraldeído (controle /n=3). Cerca de 150 dias pós-implante os animais foram sacrificados, necropsiados e as próteses submetidas a estudo anatomopatológico, avaliação radiológica e dosagem do cálcio por espectrofotometria de absorção atômica. A análise estatística foi obtida por meio dos testes exato de Fisher, T de Student ou Mann-Whitney (significância: 5%). RESULTADOS: A avaliação radiológica, macroscopia, microscopia e dosagem de cálcio por espectrofotometria de absorção atômica demonstraram maior calcificação nas próteses do Grupo Glutaraldeído, quando comparadas às próteses do Grupo L-Hydro® (P=0,001). Sete animais do Grupo L-Hydro® (50%) apresentaram aderência das cúspides à parede do tubo (P=0,228). CONCLUSÕES: As próteses preservadas em L-Hydro® demonstraram-se mais resistentes à calcificação, quando comparadas às preservadas em glutaraldeído.

INTRODUCTION: The cardiac bioprostheses are related to thromboembolic events, infectious and degenerative diseases. Wear is mainly attributed to the denaturation of collagen. Glutaraldehyde, the predominant method of preservation of bioprostheses, favors the calcification process and limits their durability. Several techniques try to contain the degenerative process of bioprostheses. OBJECTIVES: To evaluate the process of calcification in vivo pulmonary valve heterografts preserved in non-aldehydic (L-Hydro®). METHODS: Seventeen sheep underwent replacement of the pulmonary artery valved tubular grafts of bovine pericardium. The animals were divided into two groups: Group L-Hydro® (test / n = 14) and Group Glutaraldehyde (control / n = 3). About 150 days after implantation the animals were sacrificed, necropsied and implants subjected to a pathological study, radiological evaluation and measurement of calcium by atomic absorption spectrophotometry. Statistical analysis was obtained through the Fisher's exact test, Student's t or Mann-Whitney test (significance: 5%). RESULTS: The radiological evaluation, the macroscopic and microscopic measurement of serum calcium by atomic absorption spectrophotometry showed increased calcification of the prosthetic group Glutaraldehyde, when compared to denture-HydroR Group L (P = 0.001). Seven animals in Group L-Hydro® (50%) had adherence of the leaflets to the wall of the tube (P = 0.228). CONCLUSIONS: Prostheses preserved in L-Hydro® were more resistant to calcification when compared with glutaraldehyde preserved.

Bowel preparation for performing a colonoscopy: prospective randomized comparison study between a low-volume solution of polyethylene glycol and bisacodyl versus bisacodyl and a mannitol solution / Preparo de cólon para realização de colonoscopia: estudo prospectivo randomizado comparativo entre solução de polietilenoglicol baixo volume mais bisacodil versus solução de manitol mais bisacodil

CONTEXT: Colonoscopy is currently the gold standard method to examine the colon, the rectum and the terminal ileum. In order to perform the colonoscopy, it is necessary to clean the bowel and use medications that are generally poorly tolerated by the patients. OBJECTIVE: Compare the tolerability, acceptability, safety and efficacy of two solutions used for intestinal preparation for a colonoscopy. METHODS: One hundred patients matched for sex and age were prospective randomized into two groups. Polyethylene glycol group received bisacodyl 10 mg plus 1 L of polyethylene glycol the night before and 1 L on the day of the exam. Mannitol group received bisacodyl 20 mg the day before and 1 L of a 10% mannitol solution on the day of the exam. The diet was the same for both groups. Tolerability and acceptability were measured using previously validated questionnaires. In terms of safety, variations in vital signs before and after the preparation were recorded, in addition to any complications. The quality of the preparation was graded based on the Boston and Ottawa scales. RESULTS: Ninety-six percent (96%) completed the study. As for tolerability, the mannitol preparation group exhibited a significantly higher frequency of nausea, vomiting, abdominal pain, and abdominal distension than polyethylene glycol group (P < 0.05). Acceptability was significantly better in polyethylene glycol group. The polyethylene glycol solution has also previously been shown to be safer than mannitol. No difference was observed in the quality of the preparation between the two preparation methods. CONCLUSIONS: The following conclusions can be made: polyethylene glycol solution had higher tolerability, acceptability, and safety than the mannitol and should be used instead of mannitol. Both preparation solutions have similar efficacy.

CONTEXTO: O exame de colonoscopia é atualmente o padrão-ouro para investigação do cólon e íleo terminal. Para sua realização há necessidade de limpeza do cólon com soluções que, em geral, são mal toleradas pelos pacientes. OBJETIVO: Comparar duas soluções de preparo intestinal para colonoscopia quanto à tolerabilidade, aceitabilidade, segurança e efetividade. MÉTODOS: Cem pacientes pareados por sexo e idade foram randomizados prospectivamente em dois grupos. O grupo polietilenoglicol recebeu bisacodil 10 mg + 1 litro de polietilenoglicol na véspera e 1 litro no dia do exame. O grupo manitol recebeu bisacodil 20 mg na véspera e 1 litro de manitol 10% no dia do exame. A dieta foi a mesma nos dois grupos. A tolerabilidade e aceitabilidade foram aferidas por questionários previamente validados. Quanto à segurança foram avaliados: variação de sinais vitais antes e após o preparo e complicações, além de quaisquer sinais de complicação. A qualidade do preparo foi graduada através das escalas de Boston e Ottawa. RESULTADOS: Noventa e seis pacientes (96%) completaram o estudo. Quanto à tolerabilidade o grupo manitol apresentou manifestação significativamente maior de náusea, vômito, dor abdominal e distensão abdominal do que o grupo polietilenoglicol (P<0,05). Aceitabilidade foi significativamente melhor com o grupo polietilenoglicol. O grupo polietilenoglicol também se mostrou mais seguro. Não se observou diferença na qualidade do preparo entre os métodos. CONCLUSÕES: A solução de polietilenoglicol apresentou melhor tolerabilidade, aceitabilidade e segurança e deve ser usada ao invés da solução de manitol. Ambas as soluções são semelhantes em eficácia.

Estudo experimental comparativo do enxerto homólogo pulmonar tratado pelo processo L-Hydro com o homoenxerto pulmonar a fresco / Comparative experimental study between L-Hydro treated pulmonary homograft and fresh pulmonary homograft

OBJETIVO: Buscando novas formas de preservação de tecidos utilizamos o polietileno-glicol, método L-Hydro (LH), que consiste na extração controlada de substâncias antigênicas e incorporação de agente antinflamatório e antitrombótico. MÉTODOS: Em dez carneiros jovens, substituímos o tronco pulmonar, em sete, por homoenxertos pulmonares (HP) tratados pelo processo L-H e, em três, por HP a fresco, implantados ortotopicamente, seguidos por 320 dias. Os carneiros foram avaliados por exames laboratoriais e ecocardiográficos. Ao cabo dos 320 dias foram sacrificados, procedendo-se à avaliação hemodinâmica, radiológica, macro/microscópica, óptica e eletrônica, varredura e transmissão. Resultados foram analisados pelo teste t de Student de amostras independentes para dados contínuos, análise de variância para medidas repetidas, pelo teste exato de Fisher para dados categóricos. RESULTADOS: Evolução clínica e exames laboratoriais não conseguiram estabelecer diferenças significativas entre os grupos. Ecocardiograma revelou diferença quanto ao gradiente médio pulmonar, significativa aos 10 meses, maior no grupo controle. Avaliação radiológica e macroscópica não estabeleceu diferenças. Na avaliação microscópica, óptica/eletrônica, células de revestimento e intersticiais foram encontradas nos dois grupos igualmente. O porcentual de revestimento celular calculado nos dois grupos foi semelhante. Nódulos de celularidade foram observados somente no grupo de homoenxertos a fresco. CONCLUSÕES: Estes dados indicam que os dois grupos apresentaram desempenho clínico e hemodinâmico semelhante. Ao ecocardiograma o grupo LH apresentou melhor desempenho, e evidências histológicas de repopulação celular intersticial e endotelial. Na análise macro/microscópica, óptica/eletrônica, o grupo L-Hydro apresentou macroscopia, estrutura histológica e ultraestrutural semelhante ao homoenxerto fresco, à exceção de nódulos de maior celularidade intersticial, presentes apenas no homoenxerto a fresco.

OBJECTIVE: In an effort to make available homografts preserved in a simpler and less costly way, we evaluated the polyethyleneglycol, L-Hydro (LH) method, that consists in the controlled extraction of antigenic substances and the incorporation of anti-inflammatory and anti-thrombotic agent. METHODS: We substituted the pulmonary trunk in ten ovines, seven received LH treated pulmonary homografts and three, fresh pulmonary homografts, orthotopically implanted and followed-up for 320 days. Ovines where evaluated by means of laboratory tests, echocardiographic exams. At the 320 days, were euthanized, hemodynamic, radiology, macroscopic, optic/electronic microscopic, scanning/transmission evaluations were performed. Results were analyzed by Student t test of independent samples for continuous data, by variance analysis of repeated measures, and by Fisher exact test for categorical data. RESULTS: We couldn't establish relevant differences in clinical evolution and laboratory tests between groups. Echocardiogram revealed difference in pulmonary medium gradient, which was significant 10 months follow-up, higher in the control group. Radiologic and macroscopic evaluations didn't established differences. In the optic/electronic microscopic evaluation, liner and interstitial cells were equally found in both groups. The cell liner percent calculated in both groups was similar. Cellularity nodules were observed only infresh homograft group. CONCLUSIONS: These data indicate that both groups presented similar clinical/hemodynamic performances. The LH group's echocardiogram presented a better performance. It also presented histological evidences of interstitial and endothelial cell repopulation. In the macro/optic and electronic microscopic analysis, group L-H presented macroscopy/histological structure and ultra-structural similar to the fresh group, with the exception of nodules with higher interstitial cellularity, present only in the fresh homograft group.